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03 媒介傳染病滅蚊、滅鼠、滅跳蚤 瘧疾:四個諾貝爾獎和一個傳染病

03 媒介傳染病
滅蚊、滅鼠、滅跳蚤

瘧疾:四個諾貝爾獎和一個傳染病

到上述瘧疾流行區生活、居住過的公民,如出現發冷、發熱、出汗、乏力等癥狀,應當儘快去醫院檢查。
在體格檢查和輔助檢查中會有一些比較特異的表現:黃疸、肝脾腫大、貧血、輕度肝損、網織紅細胞計數增高等,有的患者在發作后口唇部可出現單純皰疹,有的患者的血常規結果中血小板下降較貧血出現得更為早而明顯。碰到這樣的病人,除了考慮肝膽系統、血液系統疾病,千萬不能忽略瘧疾的可能性。
發作前3~4天常有疲乏、頭痛、肌肉痛、腹部不適、畏寒和低熱等,這幾乎是每一個發熱的瘧疾患者都有的癥狀。
「二戰」爆發后,世界陷入戰亂,天然奎寧更加供不應求,而頻繁的野外作戰,加劇了瘧疾的肆虐。
5.如何預防瘧疾?
早在1969年,屠呦呦就已經開始研發抗瘧新葯。她帶領的課題組收集了2000多個古典藥方,編寫了以640種藥物為主的《抗瘧單驗方集》,對其中200多種中藥進行試驗,經歷了380多次失敗。直到1971年,課題組才從青蒿素乙醚提取物中,分離出了抗瘧有效單體,並將其取名為「青蒿素」。在這個過程中,中國古老的醫學居功至偉。起初,青蒿素的療效並不比奎寧更理想。但是屠呦呦在分析葛洪的《肘後備急方》中的「絞汁」做法時,領悟到高溫破壞了青蒿素的有效成分。在改用沸點較低的乙醚后,她獲得了純度更高的青蒿素,它相比奎寧更加安全,副作用更小。尤其是對於治療有耐藥性的瘧疾來說,青蒿素的效果更好。

圖3-5 青蒿素提取自草本植物黃花蒿
2015年的諾貝爾生理學或醫學獎,頒發給了三位科學家,其中之一就是中國科學家屠呦呦,以表彰她成功研發治療瘧疾的良藥——青蒿素。
那麼非洲大陸都是瘧疾流行區嗎?不是的。宏偉的金字塔所在的國家——埃及,並不是流行區!同樣不是流行區的非洲國家還有利比亞、阿爾及利亞、摩洛哥等北非國家。
2.我國目前還有瘧疾病例嗎?
人們很早就發現,把金雞納樹的樹皮磨成粉末沖水喝,就可以治療瘧疾。
但是羅斯依然沒有完成最後一環:瘧原蟲是如何侵入人體的?這個問題在1899年由義大利科學家格拉西(G. B. Grassi)給出了答案:按蚊叮咬了患瘧疾的病人,瘧原蟲隨之進入按蚊體內。隨後,瘧原蟲會寄生在按蚊的唾液中,到下次按蚊叮咬人類時,瘧原蟲就會隨之進入人體。
預防瘧疾最有效的辦法是防止蚊蟲叮咬。清晨日出、黃昏和夜晚是蚊蟲活動的高峰期,這時最好不要到野外去給蚊蟲「送血」;如果是工作需要,那就一定要穿長袖衣和長褲,手、臉、腳踝這些容易暴露的地方可以塗抹驅避劑,防蚊叮咬;睡前可在卧室噴洒殺蟲劑或點蚊香;睡覺九-九-藏-書時使用普通蚊帳或長效蚊帳;房屋安裝紗門、紗窗。另外,預防瘧疾應禁止瘧疾患者獻血。
然而,根據世界衛生組織最新的《世界瘧疾報告》,近些年人們在減少瘧疾病例方面,並沒有取得重大進展。2017年,估計的瘧疾死亡人數為41.6萬,與前一年相比幾乎沒有變化。2018年,這一數字為40.5萬,仍然沒有明顯改觀。如果這樣下去,2030年的目標將難以實現。因此,需要採取緊急行動,使全球對瘧疾的重視重回正軌。而實現目標的關鍵,掌握在受瘧疾影響最嚴重的國家手中。

圖3-6 血塗片顯示細胞內病原體
19世紀,以巴斯德、科赫為代表的科學家相繼發現了許多致病細菌,由此揭開了傳染病的奧秘。人們由此推想:瘧疾應該也是某種細菌導致的。法國科學家阿方斯·拉韋朗(Alphose Laveran)經過實地考察,終於在1880年確認:瘧疾不是由細菌導致的,而是由一種寄生在患者紅細胞內的單細胞動物引起的,拉韋朗稱它為瘧原蟲。瘧原蟲分為五類,包括惡性瘧原蟲、間日(兩天一次)瘧原蟲、三日瘧原蟲、卵形瘧原蟲、諾氏瘧原蟲。它們的發病機理也印證了當年希波克拉底的觀察。

世界瘧疾日與瘧疾的未來

在患者的血塗片檢查中,人們發現了一種原生動物病原體,並最終確定了此次流行的疾病的真實面目:瘧疾。
患者會先發熱,但感覺極度寒冷,接著發高燒,大量出汗,再退燒,周而復始。有的患者的發熱癥狀每2天循環一次,還有的患者每3天循環一次。除了發燒,患者還會嘔吐、劇烈頭痛、貧血,脾臟和肝臟腫大。

寄生蟲和蚊子

瘧疾的另類用途

而人類和瘧疾對抗的歷史,可以追溯到4000多年前。中國古人稱之為「瘴氣」。公元前2700年,《黃帝內經》就描述過瘧疾的癥狀。公元4世紀,瘧疾曾導致大量希臘人的死亡。希波克拉底描述道,瘧疾患者會周期性地發燒,有「間日發作的」「三日發作的」「惡性發作的」「每日發作的」。但是在微生物學發展起來之前,人們一直不知道瘧疾到底是什麼引起的。

瘧疾的前世今生

·到2030年,至少在35個國家中消除瘧疾。
科學家推測,導致惡性瘧疾的寄生蟲已經存在了5萬~10萬年。只是直到大約1萬年前,這種寄生蟲的種群規模才隨著農業的進步和人類住宅區的發展而增加。一些證據表明,惡性瘧疾的寄生蟲的源頭宿主是大猩猩。
這項戰略確定了全球可行的宏偉目標,其中包括:
1.瘧疾主要在哪些國家和地區流行?
·在所有已無瘧疾傳播的國家中,防止再次發生瘧疾傳播。九-九-藏-書
從歷年的《世界瘧疾報告》來看,2015—2018年,全球估計瘧疾病例總體呈上升趨勢,估計死亡病例總體呈下降趨勢。非洲區域瘧疾病例數量佔全球總數的比例過高,並且這個比例還在上升。2018年,該地區瘧疾病例佔全球瘧疾病例總數的93%和瘧疾死亡病例總數的94%。大約19個國家(除了印度,均是撒哈拉以南非洲國家)佔全球瘧疾負擔的85%。
2007年5月,第60屆世界衛生大會通過決議:從2008年起,將每年4月25日或個別成員國自行決定的一日或數日,設為「世界瘧疾防治日」。我國結合實際情況,決定將每年4月26日定為「全國瘧疾日」。
2002年,長期暴雨導致印度部分地區洪水泛濫。這些地區很快出現了大量周期性發燒的病人,尤其是阿薩姆邦東北部,6周內就有數10萬人患病,73人死亡。
1917年到20世紀40年代,朱利葉斯·瓦格納-堯雷格(Julius Wagner-Jauregg)醫生在治療梅毒時偶然發現,瘧原蟲侵入人體,刺|激人發燒,竟然可以對付三期梅毒。因為發燒本身就是人體的一種免疫反應,被激活的免疫系統將梅毒螺旋體一併殺滅了。於是瓦格納-堯雷格特意把間日瘧原蟲注入人體,以刺|激人體免疫系統去對付梅毒,然後再治療瘧疾。這種另類的做法收穫了奇效。1927年,瓦格納-堯雷格憑藉這項技術獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。但是,因為該治療方法太過危險,曾導致大約15%的患者死亡,所以後來不再使用。

良藥青蒿素

由於合成技術過於複雜,人工奎寧並沒有完全取代天然奎寧。但人們在探索合成奎寧中用到的方法和理論,促進了有機合成化學的發展。伍德沃德後來合成了更多複雜的有機化合物,被譽為「現代合成化學之父」,獲得了諾貝爾化學獎。
·到2030年,將全球瘧疾病例發病率至少降低90%。
·到2030年,將全球瘧疾死亡率至少降低90%。
間日瘧與三日瘧的預后良好。惡性瘧若無併發症出現,死亡率低於0.1%,而腦型瘧疾的病死率可達約15%~20%。
但是伍德沃德卻在此後的60多年間一直飽受質疑,因為許多人重複他的實驗步驟,卻怎麼也成功不了。直到2008年,美國科羅拉多大學的羅伯特·威廉斯(Robert Williams)和亞倫·史密斯(Aaron Smith)按照伍德沃德的方法,完全還原當時的實驗條件,才在實驗室中合成了奎寧。
引發瘧疾的是瘧原蟲。瘧原蟲是一種真核生物,具有複雜的生命周期,瘧原蟲在蚊子宿主體內經歷其發育周期的一部分。感染的蚊蟲通過叮咬人類傳播病原體。
然而,使用奎寧的毒副作用比較常見,包括噁心、嘔吐、聽力和視力減弱等,當瘧疾對奎寧產生耐藥性后,奎寧副作用多的缺點就更加凸顯,它逐漸被氯喹替代。

瘧疾知識小科普

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3.如何自我診斷是否感染了瘧疾?
在瘧疾高傳播地區,5歲以下兒童特別容易受到感染、生病和死亡,三分之二以上(67%)的瘧疾死亡病例出現在這一年齡段。截至2018年,5歲以下兒童瘧疾死亡人數已從2010年的44萬下降到27.2萬。但瘧疾仍是5歲以下兒童的一大殺手,每兩分鐘就有一名兒童死於此病。
瘧疾主要通過媒介按蚊傳播,也可通過輸血傳播。在我國已知的60餘種按蚊中,中華按蚊、嗜人按蚊、微小按蚊和大劣按蚊被公認為我國瘧疾的主要傳播媒介。
合成奎寧失敗的原因讓人哭笑不得:實驗室太乾淨。後來的人用的都是新鮮鋁粉,而要想成功合成奎寧,則需要讓新鮮鋁粉在空氣中暴露一段時間,充分氧化。
在青蒿素問世以前,瘧疾的死亡率達到10%~20%。由於瘧疾發生地多數為人口稠密、衛生條件落後的地區,所以這個數字相當驚人。
2015年的諾貝爾生理學或醫學獎,頒發給了三位科學家,其中之一就是中國科學家屠呦呦,以表彰她成功研發治療瘧疾的良藥——青蒿素。
即便是在衛生條件大為改善的2015年,世界衛生組織仍然統計有2.12億例瘧疾病例,發病率為94/1000。僅2015年一年,就有約42.9萬人由於沒有得到及時治療而死於瘧疾。有人統計,光是從2000年到2015年,青蒿素就拯救了全球約620萬個生命。
2015年5月,世界衛生大會通過了《2016—2030年全球瘧疾技術戰略》,為所有瘧疾流行國提供了一個技術框架,以指導和支持區域和國家規劃,控制和消除瘧疾。
不過,瘧疾帶給人們的不只是災難,還有一些另類的用途。有一位科學家還因為發現了其另類用途而獲得了諾貝爾獎。

張爸敲黑板

氯喹的副作用相對少見,但由於它的作用機制和奎寧相似,瘧疾對它也逐漸產生了耐藥性。到了20世紀80年代,耐氯喹的瘧疾開始橫行全球,人類急需新的良藥。
6.如何通過臨床表現在早期識別瘧疾?

發現奎寧

拉韋朗的發現,在微生物學的基礎上拓展出了一個新的概念:病原生物學。它不但包括細菌,也包括了瘧原蟲這樣的單細胞動物。這對於此後發現病毒等微生物極具開創意義。1907年,拉韋朗因此獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。
雖然人們到這一刻才知道全部真相,但這卻不妨礙人們早早找到解決方法。
4.瘧疾是如何傳播的?
總之,對於不明原因引起的發燒,有沒有在瘧疾流行區被蚊子叮咬是很重要的線索!
在我國,瘧疾曾經主要流行於雲南、海南、貴州等南部地區和安徽、河南、江蘇、湖北等中部地區。近年來,隨著消除瘧疾計劃的推行,我國已連續多年沒有本地瘧疾病例報道。
據阿薩姆邦疾控中心官員披露,至少有40萬人疾病檢測呈陽性。
根據世界衛生組織發布的數據,全球86%的瘧疾病例發生在非洲,9%的病例發生在東南亞,其餘5%的病例分佈在https://read.99csw.com全球其他地區。
1944年4月10日,有機化學家羅伯特·伯恩斯·伍德沃德(Robert Burns Woodward)人工合成奎寧的實驗成功。這條消息大大鼓舞了士氣,幫助在瘧疾肆虐中作戰的士兵擺脫了心理陰影。
引發瘧疾的是瘧原蟲,寄生於人體的瘧原蟲主要有間日瘧原蟲、三日瘧原蟲、卵形瘧原蟲和惡性瘧原蟲,其中惡性瘧原蟲是最致命的一種。瘧原蟲是一種真核生物,具有複雜的生命周期,瘧原蟲在蚊子宿主體內經歷其發育周期的一部分。感染的蚊蟲通過叮咬人類傳播病原體。瘧原蟲寄生在紅細胞內,大量破壞紅細胞。感染的紅細胞在破裂時,釋放大量的裂殖子和各種代謝產物,導致人體出現高熱,隨著紅細胞的破壞,患者可出現不同程度的貧血。
不過拉韋朗仍然有問題沒有回答:瘧原蟲是怎麼傳染給人的?這項工作由科學家羅納德·羅斯(Ronald Ross)接力。當時他在印度行醫,他發現印度當地瘧疾橫行,而蚊子是最有可能擔任媒介的。為此,羅斯解剖了無數的蚊子。1898年,他終於在一種叫作「按蚊」的蚊子體內找到了瘧原蟲。羅斯用它在鳥類身上做實驗,結果鳥也患上了瘧疾。羅斯還發現,只有雌性「按蚊」才會傳播瘧疾。1902年,羅斯因此成就也獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。
本節要介紹的疾病,不但歷史悠久,而且危害極大。也正是因此,先後有四位和該病相關的科學家獲得了諾貝爾獎。導致該病的寄生蟲已存在了5萬~10萬年,迄今為止,它引發的疾病在所有媒介傳染病中致死人數最多。5歲以下兒童是最脆弱的群體,平均每兩分鐘就有一名兒童死於此病。
金雞納樹原產於南美高原,19世紀中期,英國學者把金雞納樹引種到了印度尼西亞。但是金雞納樹只適合生長在海拔800~3000米的山地,這導致天然原料非常稀缺。1820年,法國化學家佩爾蒂埃從金雞納樹皮里提煉出了奎寧,這才真正找到金雞納樹治療瘧疾的奧秘。在此後的一百年間,奎寧一直是治療瘧疾的特效藥。而這一成果也為後來人工合成奎寧打下了基礎。
典型的瘧疾發作會先後出現寒戰、發熱、出汗退熱的周期性癥狀(即冷—熱—汗),呈間歇性發作的特點。但初發患者臨床發作常不典型。
2002年以前,僅僅在阿薩姆邦,平均每年就約有100人死於瘧疾。而在2002年當年,有1200多人因瘧疾死亡。
當然,根據世界衛生組織的報告,瘧疾負擔最重的還是非洲地區。據估計,超過90%的瘧疾死亡病例位於非洲,流行區主要在撒哈拉沙漠以南的非洲國家。

圖3-4 雌性按蚊是傳播瘧疾的媒介
隨著國際交流的頻繁開展,不同地區的傳染病之間也可能只有一個航班的距離。因此在中國,輸入性瘧疾並不少見,因為勞務性輸出、商務旅行和read•99csw•com度假旅行,前往瘧疾流行區的人也成了輸入性瘧疾的高風險人群。
瘧疾知識卡片
感染途徑傳播方式主要為經雌性按蚊叮咬傳播。國內瘧疾傳播的主要媒介有中華按蚊、微小按蚊等。也可通過輸血或使用被瘧原蟲污染的注射器傳播。
潛伏期間日瘧或卵形瘧為10~20日,三日瘧為20~28日,惡性瘧為10~14日。
易感人群人群對瘧疾普遍易感。瘧區居民因反覆感染症原蟲,對瘧原蟲易感人群有一定免疫力。初次進入瘧疾流行區感染者,癥狀常較重。各種瘧疾之間無交叉免疫。
感染者癥狀•特徵性的周期性發熱,具體周期取決於感染的亞種:間日瘧與卵形症為48個小時;三日症為72個小時;惡性瘧很不規則,為36~48個小時。
•典型發作可分為三個階段。①發冷期:有畏寒和寒戰,持續10分鐘至1個小時,體溫迅速上升;②發熱期:寒戰停止後繼以高熱,臉色潮|紅,體溫可達39~41℃,常伴有頭痛、全身肌肉關節酸痛和顯著乏力,但無毒血症表現,噁心、嘔吐較常見,一般持續4~8個小時;③出汗期:高熱後患者突發全身大汗,體溫驟降,此時患者自覺明顯好轉,但極度疲乏,有明顯睡意,一般持續2~3個小時。
•慢性感染者可能出現脾臟和肝臟腫大。
•惡性瘧原蟲還可引起腦出血,導致全身抽搐、昏迷和死亡。
如何診斷•血塗片:因瘧原蟲在紅細胞內發育,顯微鏡下仔細觀測外周血塗片,可鑒定不同種類的疤瘧蟲。
•免疫學方法:瘧疾快速診斷檢測法可檢測特定抗原(蛋白質),它由瘧原蟲產生,存在於感染個體的血液中。一些快速診斷檢測法可檢測到單一種屬,15~30分鐘就可得出結果。
如何治療•氯喹:用於治療卵形瘧原蟲、三日瘧原蟲和大部分地區的間日瘧原蟲感染。
•青蒿素:對各種瘧原蟲的紅內期無性體均有作用,作用機制可能是抑制原蟲蛋白的合成。可於48個小時內清除原蟲血症,故可迅速改善瘧疾患者的癥狀。大多數惡性瘧原蟲對氯喹具有耐藥性,目前多首選青蒿素類藥物治療它。
•伯氨喹:通過清除休眠子,防止卵形瘧原蟲和間日瘧原蟲引起的瘧疾的複發。
如何預防預防的關鍵是減少蚊蟲的叮咬機會,盡量穿著長袖衣和長褲,減少暴露部位。使用含有DEET(避蚊胺)的驅蚊劑,使用撲滅司林等藥水處理過的蚊帳。在蚊子活動頻繁時(清晨日出和黃昏日落時),避免外出。去往症疾流行地區之前,可準備氯喹或多西環素預防瘧疾。