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自然的抗爭 他不是葯神,但他的發現改變了世界

自然的抗爭

他不是葯神,但他的發現改變了世界

美國憑藉地理優勢,一直遠離戰火之外,而且從資源到科技到產業鏈,全都符合要求。但問題是,美國人會願意做這件事嗎?
弗萊明那篇關於青霉素的論文,在發表后的整整8年裡,被引用數為「0」。
在弗萊明擔任萊特助手的時候,萊特帶著包括他在內的醫療小組奔赴了第一次世界大戰的戰場,嘗試使用疫苗來防止受傷士兵的傷口受到細菌感染。但遺憾的是,以那時候人類對免疫知識的掌握,面對細菌感染還是感到無能為力。弗萊明親眼看到很多只是受輕傷的士兵,因為傷口被細菌感染而最終失去生命。
在弗萊明所處的時代,做醫生可能會經常體會一種挫敗感:人類的醫學發展到20世紀初,依舊對細菌感染束手無策,人一旦染上肺炎、腦膜炎、霍亂、猩紅熱、淋病、梅毒這些細菌性疾病,死亡率就提高,甚至有時候一個小傷口沒有處理好引發感染,也只能等死。
弗萊明作為一個農民的兒子,在20歲時確實出人意料地進入了倫敦聖瑪麗醫院的附屬醫學院學習,但這主要是因為他的哥哥以及他的舅舅——作為眼科專家的哥哥勸他學醫,而他那終身未婚的舅舅給他留下了一筆小小的、可以作為學費的遺產:250英鎊。

恩斯特·錢恩

被印上郵票的亞歷山大·弗萊明

弗萊明在實驗室
不寒而慄。
弗萊明因為要做關於葡萄球菌的研究,在實驗室做了幾十個葡萄球菌的培養皿觀察。但在7月末的一天,他到外地去度假,忘記將那些培養皿放進恆溫箱,並且忘了關實驗室的一扇窗——那扇窗不常開,正好對著那幾十個培養皿。
到那時候,會出現什麼情況?「超級抗生素」嗎?還是人類的平均壽命曲線開始掉頭向下?
因為弗萊明關於青霉素的論文發表后,根本無人問津。
當然,在這個獎項的幕後,其實還有更多的人應該被歷史記住,比如同樣起到關鍵作用的希特利。
於是,弗萊明就把他發現的這種物質命名為「盤尼西林」(penicillin),也就是我們後來熟悉的「青霉素」。
但這個經歷也讓弗萊明積累了很多經驗,而且他至少完成了青霉素誕生之路上的第一環:沒有成為一名外科大夫而選擇從事研究。
這是弗萊明第一次認識到自然界存在細菌的「超級殺手」,雖然九九藏書在之後的7年研究中,弗萊明和他的助手發現溶菌酶對很多原生病菌幾乎沒用,但他累積了很多這方面的經驗和教訓。
弗萊明立刻深入研究這塊霉斑,發現這是青黴菌在起作用。在進一步試驗后,弗萊明發現青黴菌對殺死葡萄球菌、鏈球菌都有奇效,並且對非細菌細胞無害——這就意味著,它可以成為一種對人體副作用非常小,但療效非常好的抗生素。
這段雞湯聽上去讓人感覺頗為溫暖,但遺憾的是,丘吉爾和弗萊明後來都公開表示:這完全是瞎扯淡!
必須提到的是第三位人物,是來自英國劍橋大學的生化博士諾曼·希特利,他的特長不僅僅是在生物化學方面,更在於各種工具的巧妙製作,他在實驗器具製作和青黴菌的培養、檢測方法上完成了很多創新。
關於弗萊明,網上一直流傳一個說法:一個英國農戶曾救過一個落水貴族,貴族為了報答,將農戶的兒子送去學校接受教育,之後那個農戶的兒子發明了青霉素,治好了貴族那染上肺炎的兒子——農戶的兒子就是弗萊明,貴族的兒子叫丘吉爾。
8.《2050年千萬人將死於抗生素濫用 死亡人數超癌症!》(楊麗萍,健康時報網,2018年8月21日)
1955年3月11日,英國人亞歷山大·弗萊明去世。
本文主要參考來源:
為什麼要再熬一段時間呢?
人類目前面臨的嚴峻問題,不是抗生素不夠用,而是抗生素濫用。而在這個問題上,我們心知肚明的一件事是,中國的抗生素濫用情況尤為嚴重,很多人連普通的感冒發燒也要吃抗生素,且在中國的某些地方,抗生素很容易買到。
一方面,青霉素已經成功治愈了第一個病人。一個叫阿爾伯特·亞歷山大的英國警察在花園勞動時被花刺劃破臉引發細菌感染——肺部發炎,全身流膿,高燒不退。牛津小組用初步提純出的青霉素給他注射,一天之後就高燒全退,臉部消腫,甚至可以開始進食。
唯一的辦法,只能是把青霉素的生產規模化和產業化。
但是,這三人組成的團隊並非外人想象的那樣,是一個互相欣賞的完美「三劍客」,正相反,團隊內矛盾重重:弗洛里待人接物簡單粗暴,不講情理;錢恩自視甚高,看不起任何人;希特利一開始向錢恩彙報,但兩人大吵幾次后,希特利寧可向弗洛里彙報。
但是,幾乎在所有場合,弗萊明都表示功勞不屬於自己,應該屬於牛津小組,自己只是偶然有了一個發現。
此時此刻,牛津小組的領頭人弗洛里做了一個決定:去美國!

1944年《生活》雜誌上刊登的青霉素廣告,上面寫著:「謝謝盤尼西林,他能回家了。」

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在這樣的背景九_九_藏_書下,弗萊明雖然獲得了外科醫生的從業資格,卻沒有投入臨床診斷和醫療中去,而是做了一個從事細菌和微生物研究的學術專家,主要從事免疫方面的研究。
而實力雄厚的製藥公司的加入更是大大加速了青霉素的研發和生產。當時那些公司也都擠破頭想成為政府批准的青霉素生產企業,因為誰都看得出來那是一筆一本萬利的生意。
直到1937年,有一批人接過了「接力棒」。
最後回到亞歷山大·弗萊明。

霍華德·弗洛里
結果,當弗萊明在9月3日回到實驗室時,發現窗台上的一個培養皿里出現了一塊慘白色霉斑——顯然空氣中的什麼黴菌飄進了打開的窗戶,落在了培養皿上,然後形成了這樣一塊霉斑。
在斯德哥爾摩,瑞典國王親自將這一年的諾貝爾生理學或醫學獎頒發給了三位獲獎者:亞歷山大·弗萊明,恩斯特·錢恩,霍華德·弗洛里。
其實之前弗洛里和美國伊利諾利州的北方地區研究實驗室在合作中已經獲得了不小進步,通過一個發霉的哈密瓜和玉米漿加糖培育黴菌,讓青黴菌的產量提高了1000倍。
2.《亞歷山大·弗萊明》(Gwyn Macfarlane著,陳煒、曉林譯,《世界科學》,1985年第1期)
5.《青霉素的發明與歷史功勛》(鄒新元,《中華醫史雜誌》,2005年第4期)

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但在另一方面,第一例「青霉素治愈」的病人雖然出現,但牛津小組驚恐地發現,這名警察一天所需要的青霉素注射量,必須整個實驗室滿負荷運轉幾天才能提純出來。
這位英國人究竟做了什麼,讓他能排進這個百人名單?
6.《話說青霉素》(孫萬儒,中國科學院網路化科學傳播平台,2011年9月19日)
因為青霉素誕生之後,人類才真正進入「抗生素時代」(青霉素之前有磺胺),之後四環素、氯黴素、紅霉素等抗生素相繼問世。統計顯示,抗生素的問世,將人類平均壽命提高了10年以上。
然後時間就到了1928年。
無人問津的一個很重要原因就是,弗萊明根本無法從青黴菌中提純出青霉素。一個東西如果無法被提純,就談不上被應用,就像當初居里夫婦宣稱發現了「鐳」,還必須傾家蕩產去提煉出純鐳一樣。再加上弗萊明在試驗青霉素的過程中遭遇了一系列挫折(包括髮現葡萄球菌會產生抗性等),所以他自己也失去了信心。
1881年,亞歷山大·弗萊明出生於蘇格蘭一個普通的農戶家庭。
於是第二個值得一提的人出場了:來自德國的天才化學家恩斯特·錢恩。這位24歲就取得化學博士頭銜的九_九_藏_書天才後來表示,其實是他第一個注意到了弗萊明關於青霉素的論文並告訴了弗洛里,後者才開始研究的。無論如何,錢恩加入牛津小組后,用他的天才大腦和出色的實驗技巧大大加快了青霉素的提純進程。
因為最先發現了青霉素的存在,弗萊明後來被授予了很多榮譽,包括被封為爵士。
戰爭的到來讓美國政府立刻意識到:在戰火中負傷的美國大兵需要大量的青霉素來抵抗傷口感染,這種看上去玄之又玄的東西,能大大降低美國士兵的死亡率。
1929年6月,弗萊明將他所有關於青霉素的研究成果寫成了論文《關於黴菌培養的殺菌作用》,這標志著青霉素正式進入人類文明史,也意味著在細菌感染陰影籠罩下的人類,再熬一段時間,就將跨入一個全新的紀元。
但是,有時候真的覺得,大自然背後有一雙在操控一切的手。
在弗洛里的要求下,團隊用化膿性鏈球菌感染了8隻小白鼠,然後其中有4隻小白鼠被注射了錢恩主導提純出來的10~20毫克不等的青霉素(粗品)。到了5月26日凌晨3點28分,希特利的值班記錄顯示:沒有注射青霉素的4隻小白鼠全部死亡,而注射青霉素的4隻小白鼠全部存活。
當然,弗洛里自己也只是一個病理學家,要提純青霉素,就必須引進化學家。
1940年5月25日,又是一個值得銘記的日子。
4.《青霉素歷史發展》(醫學教育網,2012年6月18日)
就在這時,另一個巨大推力又出現了:1941年12月7日,日本偷襲了美國珍珠港。
然而,當時的歐洲大陸已經籠罩在納粹的陰影之下,牛津小組做研究時還要時刻提防德軍的空襲,無論是物資供應、科研力量,還是產業化生產,英國都已經捉襟見肘。

弗萊明接受諾貝爾獎
如果他選擇成為一名臨床大夫,或許他一生能挽救數百乃至上千人的生命,但數千萬人乃至上億人的生命之火,可能就會提前熄滅。
因為他發現了一樣東西,而這樣東西,迄今可能挽救了億萬人的生命。
7.《抗生素的輝煌與困惑》(蘇西,《觀察與思考》,2011年第3期)
一般人的第一反應,肯定是將這個已經失去意義的培養皿拿去清洗掉,但弗萊明沒有,而是馬上將這塊培養皿放到顯微鏡下進行觀察,結果令他大為吃驚:在那塊霉斑附近,所有的葡萄球菌都被殺死了,形成了一個「空白」環狀地帶。
3.《青霉素的故事》(中國科學院微生物研究所網站,2010年10月9日)
在我們的印象里,很多偉大的發明或發現,可能就出現在靈光一閃間。但是,也有一些發明和發現的問世過程,可謂歷盡艱辛,好事多磨。
第一個值得一提的人,是霍華德·弗洛里。這位澳大利九*九*藏*書亞人23歲就成了醫學博士,而且還獲得過號稱「全世界競爭最激烈的獎學金」——羅德獎學金。他在1935年成為牛津大學威廉·鄧恩病理學院的主任。
這個東西,就是「青霉素」。
1945年12月,第二次世界大戰結束三個月後。
按照很多人的說法,整個二戰期間,盟軍有過三個影響戰爭結局的劃時代發明:原子彈,雷達,青霉素。

弗萊明在培養皿觀察到黴菌殺死細菌時所做的原始記錄。事實上,也有人對弗萊明這個「發現青黴菌」的回憶有所懷疑,因為一切都太巧了:正好去休假,正好忘記放進恆溫箱,正好忘關窗,正好溫度適宜,正好有青黴菌飄落,正好被發現……但也有人認為,科學家都希望是通過有序研究做出偉大的發現而不是湊巧,如果有更「嚴肅」的發現過程,弗萊明肯定就說了。如果說這個「巧合」是編的,那麼只能說,弗萊明真正的發現過程可能更是「無心插柳」
抗生素的問世和普及,讓當初可以操控人類生死的細菌大大衰落,但同時一批耐藥性強的細菌又通過包括基因交換在內的各種原因出現了,甚至出現了能抵抗多種抗生素的「超級細菌」。

早期的青霉素提純裝置
就以青霉素為例。它剛剛問世的時候,重症病人一天注射100或200單位,病情就能很快得到緩解。如今,一個普通的呼吸道炎症,一袋注射用的生理鹽水(250毫升)中需要加入的青霉素劑量為上百萬單位。
這個實驗徹底堅定了牛津小組的信心:青霉素將改變人類世界。

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不過有意思的是,儘管三人在性格上並不合拍,但對於共同做的這件事,卻都充分發揮各自的特長,並且鍥而不捨。
長此以往,屆時人類又將面臨亞歷山大·弗萊明發現青霉素之前的窘境:面對「超級細菌」,普通抗生素已經無能為力,就像當初面對普通細菌,人類沒有抗生素一樣。
當然,青霉素問世的整個過程,不能全歸功於弗萊明一人,可以說是一波三折。
他顯然不是一個天才型人物,但他擁有所有優秀科學家都具備的特點:敢於探索,善於觀察,堅持不懈。
2018年,時任歐盟駐華代表團衛生與食品安全事務公使銜參贊華傑鴻指出,目前在歐洲由於濫用抗生素或者抗生素的耐藥性,每年大概有2.5萬人死亡,從而每年帶來的經濟損失大概是15億歐元,而亞洲的死亡人數達473萬。到了2050年,這可能會超過癌症成為人類非常大的安全九-九-藏-書隱患。根據歐盟相關組織的預測,2050年由於抗生素耐藥性導致的全球死亡人數大概有1000萬,經濟損失預估是100萬億。
其實倒也不是弗萊明不想做外科醫生,而是他的老師萊特需要自己的學生做助手,而一絲不苟的弗萊明是一個不錯的人選。
1.《青霉素傳奇》《青霉素傳奇續:人類死亡率轉變的重大拐點》(微信公號「知識分子」,2018年5月1日、2018年5月5日)
弗萊明確實適合做一個研究型人員。

但這也怪不了弗萊明,因為他只是免疫學家和微生物學家,要提純青霉素,必須有化學家加入才行。

饅頭說

時間來到了1941年,青霉素的發展進入了一個關鍵時刻。

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當然,弗萊明是謙虛了,但是,這也恰恰體現了青霉素發現和普及過程的典型性。這是一個長達十多年的「接力」過程:從研究到發現,從提純到生產,從產業到普及,不同國籍和不同崗位的人分工協作,薪火傳承,才最終促成了青霉素的真正普及。
按照弗洛里的說法,他在1937年注意到了弗萊明的那篇論文,並且意識到這可能是人類征服細菌感染的重要一步。所以,以弗洛里為首,鄧恩病理學院成立了一個專門小組,開始大力研究青霉素的提純和應用——這個小組,就是後來赫赫有名的「牛津小組」。
在這個過程中,沒有一個人是萬能的葯神。

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這說明什麼?說明這塊霉斑肯定分泌了什麼物質,抑制了葡萄球菌的生長。
青霉素的問世,在抗生素的發展歷史上有特殊的意義。
比如1921年弗萊明發現溶菌酶的過程就有點傳奇。當時他在培養一種黃色球菌,恰逢感冒,他異想天開地將自己的鼻涕取了一點樣放進培養皿,結果發現了細菌溶解的現象。他進一步發現人體包括眼淚在內的大多數體液也含有這種所謂的「抗菌素」(但汗液和尿液中沒有),然後他堅持不懈地試驗——一直讓人吃檸檬酸然後收集對方眼淚,結果人家看到他就落荒而逃。
這個人的名字,其實很多人未必熟悉。但是在1999年12月31日美國《時代》周刊評選出的「20世紀影響世界的100人中」,「亞歷山大·弗萊明」這個名字赫然在列,和他並列的,是愛因斯坦、圖靈、萊特兄弟等等。
於是,之前弗洛里還只是在洛克菲勒基金會這些機構的贊助下緩慢地推進與美國科研機構的相關合作,但戰爭一爆發,美國政府直接出面,從175家製藥公司中挑選出17家,馬力全開,全力研發和生產青霉素。
一個發現,一個提純,一個產業化。
在戰爭壓力和巨大商業利潤的推動下,青霉素在美國迅速實現了產業化。到了1944年諾曼底登陸的時候,盟軍已經可以配備3000億單位、10萬劑的青霉素了,這些青霉素也確實挽救了成千上萬士兵的生命。