同年七月，庾翼未及北伐便得病死去。朝臣們商量后認為，諸庾連續幾代鎮守西藩，人心安定，應照庾翼的心愿，以其子庾爰之接替父任。但何充反對說：「荊楚之地，是國家的西部門戶。戶口百萬，地勢險要，關係國家安危。讓庾爰之這樣的白面少年去鎮守，令人擔憂。」他提議：「惟有徐州刺史桓溫有文武才幹，英略過人，可當重任。」

在冉魏請求支援時，桓溫想乘此機會北伐，幾次上表，但朝廷恐其成功，擴大權威，無法控制，遂故意拖延，擱置不議。直至永和十年（公元354年）二月，在外戚褚兗和揚州刺史殷浩先後北伐失敗后，東晉政權才不得不同意由桓溫率軍北伐。桓溫read.99csw.com統率步騎四萬，自江陵出發，進攻關中。在藍田大敗前秦兵，進至長安近郊的灞上。三輔郡縣紛紛來降，百姓帶著酒食前來慰勞，夾道迎接東晉官軍。有的老年人激動地流著眼淚道：「想不到今日能再見到官軍。」但桓溫北伐只是為了提高自己的聲威，並無破釜沉舟的決心，所帶軍糧又不足，本指望就地割麥為糧，不料前秦國主苻健堅壁清野，晉軍乏食。六月，桓溫遂遷徙關中3000餘戶百姓，率軍而歸。

建元二年（公元344年）九月康帝病重時，庾冰、瘐翼兄弟打算以元帝司馬睿的小兒子司馬昱繼承帝位。但中書監何充建議立康帝之子司馬聃。rｅａｄ•9９csw•ｃoｍ康帝自然願意，遂立司馬聃為皇太子。過了兩天，康帝死去。何充遂根據遺詔奉年僅兩歲的司馬聃即位，為穆帝，由皇太后臨朝攝政。

永和十二年（公元356年）三月，羌族酋長姚襄入據許昌，然後進攻洛陽。桓溫再次從江陵北伐。八月，擊潰姚襄，收復洛陽。桓溫多次建議移都洛陽。但偏安江南一隅的東晉朝廷無志於北還，只得作罷。

隨著年齡漸漸長大，穆帝開始懂事。然而，奢糜的宮廷生活卻使得這個年輕皇帝身體虛弱，經常鬧病，因此始終未能在治國理政上有絲毫建樹。昇平五年（公元361年）五月，19歲的穆帝再次得病，不久死去，葬于永平陵，廟號「孝宗九-九-藏-書」。

桓溫于永和二年（公元346年）十一月，率益州刺史周撫、南郡太守司馬無忌等揮兵伐成漢。他沿長江直上，親率步卒，僅帶三日糧，直指成都。成漢國主李勢戰敗投降。朝廷加封桓溫征西大將軍、開府儀同三司。桓溫滅蜀，名聲大振，朝廷忌憚，會稽王司馬昱遂用享有盛名的揚州刺史殷浩參執朝政，以對抗桓溫。此時，佔有中原大部地區的石趙政權內部發生劇變。永和五年（公元349年）年底，石虎養孫、漢人冉閔殺死趙主石鑒，盡滅石氏，誅殺胡羯20餘萬人。次年五月，冉閔自稱皇帝，建國號魏，遣使告知東晉政府；「胡逆擾亂中原，現已儘力誅之。請派遣軍隊來，共同九_九_藏_書掃除胡逆。」東晉朝廷因他稱帝而置之不理。鮮卑慕容氏自遼西洶洶而來，集中兵力進攻冉閔。東晉坐視不救。永和八年（公元352年）冉魏被慕容氏所滅。

丹楊尹劉惔深知桓溫既有才幹，又有野心，對司馬昱說：「不但不可使桓溫佔有險要形勝之地，還要時常抑制其權勢，方可保國家社稷安而不危。」勸司馬昱親自鎮守上流，遭司馬昱拒絕。他又請求自去鎮守武昌，司馬昱還是不同意。八月，朝廷終於以桓溫為安西將軍、持節、都督荊司雍益梁寧六州諸軍事、荊州刺史，居於東晉的長江上流重地，權重無比。

第二年（公元357年）正月，15歲的穆帝名義上開始親政，改元昇平。但這時的穆帝，仍ｈttｐｓ://ｒｅad.9９csｗ.com是未經世事的少年，並不能主持國家大政。實權依然操控在桓溫手中。

桓溫娶明帝之女南康公主為妻，為東晉姻親。此人既有雄才，又有野心。他有意于收復失地，想借北伐建功立業，提高聲威，繼而代晉稱帝。這時，佔據蜀地的李氏成漢政權日趨衰亂。桓溫把握了戰機，欲一舉滅蜀。朝廷大臣們認為蜀道險遠，桓溫兵少而深入，難以取勝。劉惔卻說：「桓溫善於賭博。如果沒有把握，他是不會下大賭注的。看來必可滅蜀。但滅蜀之後，他就要專制朝廷了！」

永和元年（公元345年）正月，皇太后在太極殿幕帷后，懷抱兩歲的小皇帝，舉行登基盛典，並宣布改元。四月，朝廷以會稽王司馬昱為撫軍大將軍，參与大政。