壽陽平定，吳明徹派人將王琳等人押送建康。王琳一向慎施刑罰，輕財愛士，深得將士擁護，明徹怕夜長夢多，王琳舊部發生嘩變，趕忙又派親信追上去，將王琳斬殺于道，只將頭顱送往建康。王琳老部下、原梁朝驃騎倉曹參軍朱瑒致書徐陵，求王琳頭顱為其安葬。徐陵得書，報知朝廷，陳頊亦為之感動，詔令將王琳並熊曇朗等頭顱皆還與其親屬。朱瑒將王琳屍首埋於八公山一側，前來奔喪的王琳老部下竟有數千人之多。

其後陳頊雖勵精圖治，但終因陳朝元氣已傷，不能再振軍威。至太建十四年（公元582年）正月，陳頊忽然生起病來，不久死於宣福殿，時年53歲。謚號「孝宣皇帝」，廟號「高宗」。

太建十一年（公元579年）十一月，周派柱國梁士彥率兵伐陳。陳頊聞報令開府儀同三司、南兗州刺史淳于量為上流水軍都督，中領軍樊毅都督北討諸軍事，左衛將軍任忠都督北討前軍事，共同抵禦周軍。陳軍分數路北上，前豐州刺史臬文奏率步騎3000人赴陽平郡，任忠率步騎7000人赴秦郡，仁威將軍魯廣https://read.99csw.com達率眾入淮，樊毅率20000水軍由東關入焦湖，武毅將軍蕭摩訶率步騎赴歷陽。不過10天，周軍已克豫州、霍州。陳頊急令始興于王陳叔陵為大都督，總督水陸眾軍，但卻不能遏制周兵。至十二月，南北袞、晉三州及盱眙、山陽等9郡百姓紛紛南逃，周又順利取譙、北徐二州。於是長江以北盡沒于周。

吳明徹攻下歷陽，收降合肥，又率大軍攻克仁州、峽石，進逼壽陽。齊朝派巴陵王王琳與揚州刺史王貴顯共保壽陽。明徹乘王琳初到，軍心未穩，連夜攻城，至半夜即攻破外城，齊兵退保城內之相國城及金城。明徹引肥水灌城，大水滲入城中，潮濕不堪，將士多生病腹瀉，手足腫爛，死了有十之六七。這時齊又派大將軍皮景和率大軍救援壽陽，齊軍，心中害怕，距城30里，便屯兵不進。陳軍諸將聽說齊大軍來到，也很緊張，吳明徹卻非常鎮定。第二天，吳明徹披掛整齊，親自督陣，指揮陳軍從四面猛攻，一鼓作氣，拿下了壽陽內城，活捉王琳、王貴顯等，皮景和知壽陽已ｈｔｔpｓ://rｅad•９９ｃsw.cｏm陷，連夜拔營北逃，糧草輜重全部丟給了陳軍。於是，淮、泗一帶盡為陳所有。

陳頊字紹世，小字師利，是陳廢帝伯宗的叔父。他身材高大，足有二米多，長得虎頭虎腦，儀錶非凡。不僅健壯勇敢，善於騎射，有一身好武藝，而且為人寬容，多謀善斷，因此，深得陳霸先的器重。

次年二月，吳明徹築堰截清水（今泗水）灌彭城，將舟艦布列城下，日夜猛攻。彭城守將梁士彥一面加強防禦力量，一面派人向周廷告急。周派大將軍王軌出兵往援，王軌領命即率兵輕裝急行，直趨清水入淮處，用鐵鎖連貫幾百個車輪，沉于清水，又在水中橫放許多粗大樹木，阻斷陳軍歸路。陳軍將士十分驚恐，紛紛主張破堰拔軍，用船載馬撤退。吳明徹正苦於背痛，便同意了撤退，並決堰行舟。誰知到了清口，水勢減弱，舟艦被車輪堵住，不能過去。王軌引兵圍擊，陳軍大敗，吳明徹被生俘，三萬將士及器械輜重皆被周兵俘獲。北伐諸軍，僅蕭摩訶與將軍任忠等率所部兵馬逃回淮南。吳明徹被俘往長安后，周武帝敬其九-九-藏-書勇武過人，封他為懷德公，位同大將軍。吳明徹卻並不高興，不久便憂憤而死。

承聖元年（公元552年），陳霸先平定了侯景之亂，梁元帝怕他勢大難制，便征霸先子侄入侍，名義上侍奉皇帝，實則當了人質。22歲的陳頊因此和霸先的兒子陳昌一起去了江陵。到江陵后，梁元帝以陳頊為進閣將軍、中書侍郎，毛喜也被授為尚書功論侍郎。過了兩年，江陵被西魏攻陷，陳頊與陳昌都被擄到長安。陳頊在那裡一住就是7年，所幸有毛喜陪伴，還不算寂寞。到天嘉三年（公元562年），陳文帝以魯山郡作交換，周朝才同意讓陳頊回到南朝。陳文帝見了陳頊，很是高興，當即授陳頊為侍中、中書監、中衛將軍。不久，又授使節、都督揚、南徐、東揚、南豫、北江五州諸軍事、揚州刺史，進號驃騎將軍。

這年九月，陳頊怕盤踞廣州十幾年的歐陽紇勢力過於強大，難以控制，便下詔征歐陽紇入朝為左衛將軍。歐陽紇知道這實際是要削他實權，很不願意受征還都，在部下的勸說下，舉兵攻襲衡州刺史錢道月兆。道月兆聞變急忙報告建康，九_九_藏_書陳頊派中書侍郎持節去廣州安撫，歐陽紇不允。同年十月，陳頊下詔命章昭達率軍討伐歐陽紇。歐陽紇亦加緊備戰，聯絡各處力量，擴大反叛勢力。第二年二月，歐陽紇召陽春太守馮仆至南海（今廣州）共同反叛朝廷。馮仆參加叛亂后，派人報告母親冼夫人，冼夫人氣憤地說：「我家忠於朝廷，已經兩世，不能因為憐惜兒子而背叛國家！」隨即發兵拒叛軍入境，並親自率領各部落酋長前去迎接章昭達。歐陽紇得知章 昭達率軍來到，慌張得不知所措，叛軍見狀四散奔逃，歐陽紇被生擒送往建康。陳頊大喜，即令將歐陽紇在市中斬首示眾。

陳頊見歐陽紇已經平定，便決計休養生息，不復舉兵。因此分別派人與周齊聘問通好，過了兩年太平日子。在這期間，陳頊鼓勵墾荒，減輕租賦，生產稍有恢復。與此同時，北周武帝在位，厲行改革，實力也迅速增強，只有北齊國力逐漸呈衰弱趨勢。陳頊因此有意伐齊，召集群臣商議。公卿大臣吵吵嚷嚷，大多不贊成北伐，惟獨鎮前將軍吳明徹力排眾議，堅決主張伐齊。陳頊拿定主意之後，便於太建五年（公https://read.99csw.com元573年）三月命吳明徹率眾十萬伐齊。

太建九年（公元557年）十月，北方形勢發生巨大變化，強大的北周已經滅掉北齊。陳頊企圖趁火打劫，奪取徐、袞。於是詔令南兗州刺史、司空吳明徹率軍北伐。吳明徹在呂梁大破周兵，進圍彭城，久攻不下。

伐周失敗，陳項不免想起兩人，一為蔡景歷，一為毛喜。蔡景歷前時因諫請班師被罷官。陳頊現在後悔當初沒聽他的話，於是重新起用景歷為鄱陽王諮議參軍。幾天後又遷員外散騎常侍，兼御史中丞，復還封土爵號，入朝任度支尚書。伐周之議，老臣毛喜也曾表示反對，陳頊這時感觸頗深地對毛喜說：「卿之所言，驗於今矣！」又對散騎常侍袁憲說：「不用毛喜計策，遂令有今日之敗，朕之過也。」由是待毛喜更加親近。

陳頊在陳伯宗即位之後不久，便同中記室毛喜等策劃如何獨斷朝綱。他先在毛喜等人協助下，誅殺劉師知等輔佐大臣，又派兵平定了華皎叛亂，威權日重，朝野懾服。陳頊見時機已到，便於光大二年（公元568年）十一月，廢陳伯宗為臨海王，接著他于次年正月即位稱帝，改元太建。