八七會議后，陳獨秀在中共中央機關刊物《布爾什維克》發表文章，署名「撒翁」。鄭超麟說：「我猜想署名表示他撒手不再領導中國共產黨之意。」

包惠僧回憶：「陳獨秀不講假話，為人正直，喜怒形於色，愛說笑話，很詼諧，可是發起脾氣來也不得了。他認為可以信任的人什麼都好辦，如果不信任就不理你，不怕得罪人，辦事不遷就。」

1926年1月上旬開始，陳獨秀突然不來中央看文件了。因沒有人知道他的住址，無從尋找。中央常委瞿秋白、彭述之、張國燾恐慌起來，大家猜想陳肯定被秘密處死了。張國燾還說：「老頭子（指陳獨秀）如果要做官，可以做很大的官，想不到今天落了這個下場。」說著，快要哭出來了。

陳獨秀回到上海后，與馬林的關係極為緊張。張國燾回憶，馬林「很驕傲，很難說話」，「說起話來往往表現出他那議員型的雄辯家的天才，有時聲色俱厲，目光逼人，他堅持自己主張的那股倔強勁兒，有時好像要與他的反對者決鬥」，「我們在和馬林的接觸中，感到他總是以國際代表的身份居高臨下，高人一籌」。馬林在中共召開一大時，就與李漢俊、李達等人產生齟齬。ｒｅａd.9９csｗ•cｏｍ陳獨秀回到上海后，很快與馬林產生矛盾，陳甚至不願與馬林晤面，還告誡黨人，中國革命要靠中國人自己。

1921年10月，陳獨秀被捕后，馬林出資為其聘請律師，陳與馬林的關係得到緩和。陳感謝馬林的積極援救，表示願意多聽共產國際的意見。馬林在充分領教了陳獨秀的剛毅倔強之後，也放下了架子，說：「中國的事主要是中國黨中央負責領導，我只和最高負責人保持聯繫，提供一些政策上的建議。」

大革命失敗后，陳獨秀痛苦地自我反省道：「自一九二七年中國遭受了悲慘的可恥的失敗后，我固親自負過重要責任，一時實感無以自處，故經過一年之久，我差不多完全在個人的反省期間。」

陳獨秀被免去中央局書記職務后，幾次致信中共中央，提出建議。時任中共江蘇省委組織部長的陳喬年，十分同情父親的遭遇，也部分贊同他的觀點。但他對父親與黨中央之間的矛盾很感為難。有一次，陳喬年勸告陳獨秀不要再給黨中央寫信了，因為中央里有些人把他的意見「當作笑話到處宣傳」。於是，陳獨秀聽了喬年的話，在較長一段時間里不再給中共中央九九藏書寫信。

李達與陳獨秀也很快產生了矛盾。李達回憶，建黨之初，陳獨秀已「具有惡霸作風」，「每逢同志和他辯論的時候，他動輒拍桌子、打茶碗，發作起來」。李達無法接受國共合作，不願加入國民黨，而與陳獨秀髮生爭論。陳大罵道：「你違反黨的紀律，我有權開除你。」李達遂認為陳是「草寇式的英雄主義者，做我黨的領袖，前途一定無望」。

在北伐問題上，陳獨秀剛開始贊成，后經維經斯基苦勸，表示反對。陳個人認為，北伐的時機並未成熟，而且北伐結果必然造成一個新軍閥。陳獨秀、彭述之、張國燾、瞿秋白四人討論北伐問題時，陳、彭不贊成北伐，張、瞿主張北伐。兩票對兩票，結果陳拍了桌子，張才表示反對北伐。但由於共產國際支持北伐，所以陳最終還是決定參与北伐。

共產國際代表馬林認為中共應該儘快與國民黨合作，他建議中國共產黨人採取加入國民黨的辦法。陳不同意。在1922年8月20日召開的會議上，陳獨秀、張國燾、李大釗、蔡和森等人都反對加入國民黨。馬林表示，加入國民黨是共產國際的政策。陳這才表示：「我服從共產國際的指示。但是，我是有read.99csw.com條件的服從。孫先生的國民黨有一套封建式的加入方法，如打手模，宣誓服從他個人，我是不會接受這些封建方法的，只有孫先生用民主主義方法改造了國民黨，我才同意中國共產黨加入國民黨，否則……即使是共產國際的命令，我也要反對。」之後，張繼、林伯渠等介紹，孫中山親自主盟，李大釗、陳獨秀、張國燾、張太雷、蔡和森、夏曦等人加入了國民黨，成為第一批加入國民黨的共產黨員。

張國燾回憶：中共三大后，「陳獨秀先生的權力是增加，許多事往往不經過會議決定而取決於他個人。那時任中央組織工作的毛澤東，多半的時間不在中央。任宣傳工作的蔡和森，只是埋頭寫作，不多過問政策方面的事。至於不管部的瞿秋白，除了在廣州耽擱了一個長時期外，返滬后忙於上海大學的工作。陳獨秀在中共內的『家長』稱號，也就是這時候傳出來的」。

大革命失敗后，中共中央在共產國際的指示下，停止了陳獨秀等人的工作。鮑羅廷曾建議陳獨秀等人赴莫斯科，與共產國際討論中國革命問題，陳表示拒絕。他說：「我所受國際機會主義的訓練已經受夠了，以前因為接受國際意見，而做了許多九_九_藏_書錯誤。」

汪原放回憶，1927年夏天，陳獨秀次子陳喬年來找他，說陳要見他。他隨喬年來到了一條深巷裡的一樓一底的房前，見門口擺著一張竹床，一個人面孔朝屋裡，頭靠著門，躺在床上，赤著膊，肩上披著一條粗夏布的大圍巾，手裡拿著把芭蕉扇。等他們兩人走進屋裡，躺在竹床上的人坐起身來說：「來了。」這時，汪才認出他是陳獨秀。陳讓汪安排他到上海去，9月上旬，陳獨秀由黃文容、汪原放、陳嘯青（亞東圖書館員工）陪同，乘船順長江而下赴上海。四人包了一個官艙，陳獨秀扮作病人，戴上風帽，睡在上鋪，連吃飯也在艙里。船靠碼頭時，他們關起門來裝作睡覺。

一路上陳獨秀躺在上鋪很少開口，有時喃喃自語，但也只有一句話：「中國革命應該由中國人自己來領導。」他這時雖然只有48歲，可他那副沉悶、執拗的神態，已像是一位垂暮之年的老人了。

1927年4月4日，陳獨秀與汪精衛聯名發表《汪陳宣言》，宣言為陳所起草，汪簽字后，周恩來拿回來讓陳簽。文件上汪的名字簽在後面，前面留了許多空白，意思是讓陳將名字簽在前面的。但陳獨秀還是把他的名字簽在汪的名字後面。宣言發ｒｅａd•９９ｃｓｗ•ｃｏｍ表后，陳獨秀對鄭超麟說：「大報上好久沒有登載我的文字了！」

中山艦事件后，蘇共援助國民黨的一批武器剛好運抵廣州。陳獨秀讓彭述之去找鮑羅廷要5000條槍，好武裝廣東農民，以防分裂。鮑羅廷一口拒絕：「武裝農民不但不能去打陳炯明和北伐，而且要惹起國民黨疑忌及農民反抗國民黨。」甚至還說：「現在是共產黨應當為國民黨當苦力的時代。」

陳獨秀希望通過與汪精衛合作，而達到抑制蔣介石的目的，這也是共產國際的意思。但農民運動中，一些農民押著唐生智母親遊街，農協還扣留了政府的糧米，汪精衛、唐生智等人質問陳獨秀：「民眾為何侮辱我家人？」陳獨秀無言以對。

8月7日，中共中央在武漢召開緊急會議，有人主張邀陳獨秀參加會議，遭到了共產國際代表羅明那茲的反對。此次會議選舉了新的臨時中央政治局，至此，陳獨秀實際上被撤銷了黨的總書記之職。

2月21日至24日，中共中央在北京召開特別會議，討論兩個頂重要的問題：一是陳獨秀已經月余與中央隔絕消息，二是關於北伐問題。會議剛開始，便接到陳獨秀自上海發來的電報，說：「已經能扶病視事。」原來他得了傷寒病，住進了醫院。