1943年上半年，憂鬱和傷感像是蘸了水的藤鞭，在山本五十六的身上留下了一條又一條血痕。他在年初給友人的信件中寫道：「開戰以來，陣亡將士已近15000人，實在令人悲傷、慨嘆。」

屬於山本的時代徹底結束了，自中途島一戰後，山本必須面對的，已經是「兵戈聲聲一年去，陣亡將士若雲消」的境況。與損兵折將對應的，則是敗仗連連。撤出瓜島后，山本一度想保存實力，避免立即決戰，但俾斯麥海戰迎來了第二個「中途島」。

單就人員損失而言，日軍在俾斯麥海戰中的損失就超過了所羅門海戰中的任何一次，而八艘運輸艦無一存活的殘酷現實，也表明大規模運輸船隊補給的方式在新幾內亞再不可行。拉包爾方面只能改成小規模的「東京快車」，即用高速驅逐艦、潛艇、機動駁船等工具來運送補給。

這一情景，與瓜島戰役進入中晚期階段時幾乎一模一樣，山本深感震驚。當時軍令部主張打持久戰，繼續固守防線，但山本產生了不同的看法：「現在不預先給予大打擊，就沒有機會挽回了。」

山本對美國戰爭潛力的認識太深刻了，他知道，在美軍加速北進，局面持續惡化的嚴峻形勢下，日本如果再坐等下去，就只有死路一條。

4月3日，山本打破開戰以來主帥身居後方的慣例，親臨拉包爾航空基地，發起「伊代號作戰」。

「伊代號作戰」是一次大規模的空中反擊戰。山本從各航戰部隊抽調飛機160架，加上海軍岸基飛機190架，編成了一個飛行集團。就飛機數量而言，這個飛行集團既趕不上偷襲珍珠港時期的南雲機動部隊，也不及菲律賓、馬來戰役時期的基地航空兵，更不用提作戰水平了——一名飛行員因為技術不熟練，竟然剛起飛就掉了下來。

可是有什麼辦法呢？在流年不利的背景下，就算把整個日本海軍的力量都握一起擠干水分，能剩下的恐怕也就這些了。山本深知利害攸關，他不僅將司令部推進到第一線，親自指揮和掌舵，還身著純白軍服，來到機場為出征的飛行員送行。

「伊代號作戰」是自珍珠港事件以來，聯合艦隊發動的最大規模的空襲行動。經過四次空襲，飛行集團共擊沉盟軍戰艦3艘、運輸艦2艘，擊毀飛機25架。

攻擊就是最好的防禦。山本的臉上露出了難得的欣慰之色，也就在這時，他突然做出了一個令眾人都深感意外的決定。