人類首次發現毒藥也許純屬偶然。軍隊中的糧草徵收官在收割莊稼生火做飯時，偶然發現了某些植物含有劇毒。有著豐富毒品知識的人，在當時的人們看來既可敬又可畏，甚至會被尊為與他們部落存亡攸關的術士。

雖然第一份下毒殺人的記錄是在基督時代的羅馬帝國，但早在這以前的數世紀里，印度人、中國人、希臘人以及埃及人就將毒術這一尖端技術用於實踐當中了。

克列歐帕特拉曾不止一次地將罪犯和奴隸當作實驗品，來代替天竺鼠，以達到尋求世間至毒的目的。查看她的歷史記錄，我們會發現，她對天仙子和顛茄的毒性並不滿意，因為雖然這兩種植物能迅速反應，但隨之也會帶來渾身的劇痛。馬錢子可提取馬錢子鹼，克列歐帕特拉仍感到失望，因為這種毒藥瞬間發作，毒死人後，人的面目因疼痛而完全扭曲。因此，她最終選擇了亞薩普蛇（非洲的一種眼鏡蛇），因為這種蛇的毒液能在瞬間奪取人的性命而不讓死者發出聲音。

傳說公元前二世紀，本都國王米特拉達特斯六世喜歡將各種已知毒藥少許攝入體內，以便能建立對此毒藥的免疫功能。事實上，有些毒藥小劑量就能置人于死地，米特拉達特斯也早應死數次了。然而，很多國家的人確有這樣的習俗，一點一點增加毒藥的用量，以達到對它們的免疫。在《劇毒》一書中，塞耶斯筆下的惡棍確有這種行徑。而大仲馬在《基度山伯爵》中也有類似的描述。

文藝復興時期，教皇們與王公貴族多將毒藥用於嚴刑拷打，或將箭頭浸於毒液之中，或將毒藥塗於樂器之上，這些都為當今的藥理學提供了經驗性的知識。諸如像洋地黃製劑、OUABAIN、顛茄鹼這些藥物的臨床應用，都應歸功於早期對這類植物的科學實驗上。