至正十四年正月，張士誠在高郵稱王，國號「大周」，建元「天佑」。九月，元丞相脫脫親率數十萬大軍圍剿他，張士誠迎戰失敗，退守高郵城。正當雙方在高郵城下苦戰時，元朝卻自亂陣腳，中書右丞相哈麻唆使監察御史袁賽因不花等上書朝廷，彈劾脫脫「出師三月，略無寸功」，將其削去兵權，安置淮安路。元軍將領多是脫脫親信，因此人人自危，張士誠趁機反擊，數十萬元軍四散潰逃。

劉福通遂于至正十八年的五月，再次進攻汴梁城。元守將失烈門自知不敵，棄城逃遁，汴梁落入紅巾軍之手。汴梁即北宋都城東京，也就是今河南開封，劉福通既以「復宋」為號召，遂定汴梁為都城，將小明王自亳州迎來，大興土木，營造宮闕。然而好景不長，隨著西路軍的失利，東路軍的退守山東與中路軍的遠征塞外和朝鮮，元軍得以騰出手來對付劉福通。

至正二十三年二月，張士誠為向淮北擴張地盤，派出大將呂珍進攻劉福通據守的安豐。安豐城中糧盡，人相食，甚至於連埋在地下的腐屍都被挖出來吃掉了。還有掘井底泥，以人油炸來吃的慘事。劉福通抹下面子ｒｅad•9９csw•ｃoｍ，派人向名義上服從龍鳳政權的朱元璋求援。朱元璋手下謀臣劉伯溫極力反對出兵，認為一旦出兵北向，西面的陳友諒乘虛攻來，將陷入極其不利的境地。且救得小明王后，將何以處之？供起來吧，自討沒趣；除掉吧，又何必要救他？還空背個弒主的罪名，不划算。

朱元璋的判斷相當準確。世事就是那樣變幻莫測，就在察罕帖木兒意氣風發之時，準擬一鼓作氣蕩平山東紅巾軍時，他本人卻于至正二十二年六月被田豐、王士誠刺殺。田豐降后，察罕對他推心置腹，常獨入其帳中，手下人屢勸不止，他反稱：「吾推心待人，安得人人而防之！」此次，田豐假借行觀營壘之名，將察罕騙入營中，由王士誠實施刺殺。這顆元末最著名的將星，就這樣隕落了。設使察罕不死，天下事尚未可知。元順帝對此痛惜不已，追封他為河南行省左丞相，忠襄王，謚獻武。當時英雄，無論敵友，盡皆扼腕，連遠在江東的朱元璋聞訊后，都不禁長嘆道：「天下無人矣！」沒有英雄的龍戰，是多麼的乏味啊！

至正十六年，劉福通相繼派出三路北伐軍，吸九九藏書引了元王朝大量兵力。一直與劉福通作對的察罕帖木兒、李思齊等主力部隊都被調離河南。

劉福通趁機出擊，于至正十七年六月，進攻河南重鎮汴梁，然而因城池堅固，未能攻克。八月，劉福通攻克大名路（今河北大名）、衛輝路（今河南汲縣），再次擊敗元將河南行省平章答失八都魯，勢力推進到河北南部，隱然開始威脅到元大都。元朝調派知樞密院事答里麻失里率軍前往堵截，與紅巾軍在濮州展開會戰，元軍戰敗，答里麻失里戰死。屢敗屢戰的答失八都魯雖苦苦支撐局面，但朝廷疑心他有「玩寇失機」之嫌，累詔催他進軍決戰。紅巾軍趁機施行反間計，偽造了一份答失八都魯與己方的停戰協議，還故意扔在朝廷使者必經之道上。大都方面得到這封曖昧的停戰協議后，更加不信任答失八都魯。在河南戰場上苦拼的答失八都魯得知消息后，竟以憂憤一夕而卒。其軍隊由兒子孛羅帖木兒接掌，這支主力一時軍心動蕩，無力出戰。

察罕帖木兒擊敗劉福通的紅巾軍主力之後，于至正二十一年六月進攻山東紅巾軍，克冠州、東昌。八月，察罕帖木兒遣擴https://read.99csw.com廓帖木兒、閻思孝、關保、虎林赤等率精銳五萬自東阿南黃河上架浮橋，渡河攻東平。紅巾軍將領田豐率部二萬人奪橋不成，元軍渡過黃河，攻佔長清，包圍東平，察罕帖木兒致書田豐勸降，田豐見形勢不利，投降了。元朝授田豐山東行省平章，以他為先鋒，招降了紅巾軍棣州守將余寶、東平守將王士誠、東昌守將楊誠及沿海登、萊、沂、密等州。元軍連下太安、濟陽、章邱，包圍濟南，濟南紅巾軍苦撐了三個月，終於城陷。山東僅剩下益都、莒州兩座城市，尚為紅巾軍所據守。

朱元璋不聽，於三月初親率大軍渡江北上援救安豐，等他到達時安豐城已陷落，劉福通戰死。朱元璋擊退呂珍，找到韓林兒，一如劉伯溫所料，拿著這位名分上的主子一時手足無措，只得將他安置在滁州，給些道義上的照顧。三年後的至正二十六年十二月，朱元璋派心腹廖永忠到滁州接小明王前往應天，可這卻是一場徹頭徹尾的謀殺陰謀——在瓜步渡江時，廖永忠在長江的滔滔激流中鑿沉了韓林兒的坐船。

田豐、王士誠刺殺察罕后，逃入益都城中據守。察罕部眾推擴廓帖木九九藏書兒為主將，繼續圍攻益都。十一月，擴闊帖木兒穴地道而入，攻破城池，生擒田豐、王士誠二人，將其剖心處死以祭察罕帖木兒。

至正十八年十月，孛羅帖木兒攻佔曹州，殺紅巾軍武宰相、仇知院。次年五月，察罕帖木兒相繼攻佔虎牢關及歸、亳、陳、蔡等州，對汴梁城形成了大包圍勢態。秦、晉等地的元軍也紛紛出函關虎牢，逾太行黃河，彙集中原。察罕帖木兒指揮大軍，南路出汴南，略曹南，據黃陵渡，北路出汴梁之東，沿黃河水陸並進。各路元軍齊集汴梁城下，首先攻取汴梁外城。八月，汴梁糧盡，察罕帖木兒發動總攻，劉福通苦戰不利，只得率數百騎兵護著韓林兒突出東門，逃往安豐。元軍攻破汴梁，俘獲紅巾軍數萬人及大批龍鳳政權官員的家屬。

正當河南打得不可開交之際，山東的毛貴又出了事故。至正十九年四月，他的老上司趙君用，在淮安打了敗仗，逃到山東來投奔他。這位趙社長，向來以惹是生非著稱，在濠州就欺負過郭子興、朱元璋了，這回到了山東也不收斂，竟自不量力地謀殺了毛貴。正在遠征遼陽的毛貴部將續繼祖得知消息后，極其憤怒，於七月間九-九-藏-書回師山東殺掉了趙君用，雙方大打出手，亂得一塌糊塗，自然也無暇支援中原的劉福通軍。

由於察罕帖木兒進攻山東，隨即又被刺身亡，安豐的劉福通和韓林兒總算安生了一段。但中原畢竟是四戰之地，雖然元軍無暇顧及，但江東的私鹽販子張士誠卻盯上了劉福通和他的安豐城。

一時間，察罕帖木兒軍聲勢大振，連雄踞西吳的朱元璋都派人來通好。然而朱元璋畢竟是那個時代難得的人傑，他雖然偽向察罕示好以求穩定北方戰線，但卻敏銳地對左右地指出察罕的致命問題：「察罕雖假義師，圖恢復，乃與博啰（即孛羅帖木兒之異讀）兵爭不解，屢格君命，此豈乃忠臣之為乎？又聞其好名，如田豐為人傾側，察罕待之如心腹，則暗于知人也。」

張士誠小字九四，出身為泰州私鹽販子，私鹽販子有兩個造反的優勢：第一是有錢；第二是有一支有組織的武裝力量。至正十三年正月，張士誠帶著他的幾個兄弟和李伯升等十八壯士起事，迅速擴展到上萬人，數月內攻佔了泰州、興化、高郵等城市。和方國珍相似，張士誠也是叛伏無定。但方國珍是以招安為主，叛亂為輔，張士誠則反其道而行之。