1923年，蔡元培因羅文干案再度辭職離校，后赴歐洲考察。蔣夢麟援引北大教授連續任教五年可享受出國休假待遇的規定，讓北京政府保留了蔡校長一職，蔣第三次代理北大校長，一直到1926年蔣因躲避奉系軍閥通緝而逃離北京。之後，北大評議會致函蔡元培，對三年來蔣夢麟主持北大的工作予以充分肯定：「平心而論，本校學生之程度，本校學生之愛紀律，本校圖書儀器之設備，在近三數年間，實際上固俱有顯著的進步。」

8月7日，蔣夢麟回到昆明，召集教師茶會，坦誠地說，他欲兼任北大校長卻違反了自己手訂的大學組織法，最初未想及此點，經朋友們的提示和勸告，決計辭去校長職務。據與會之人回憶：「他講話的態度極好，得著大家的同情。」9月，教育部決定胡適為北大校長。自此，蔣夢麟離開北大。

蔣夢麟協助掌校期間還落實「選科制」改革，即允許學生在規定範圍內自由選擇，修夠學分即可畢業，不拘年限。到西南聯大之時，「選科制」已經十分完善。1939年考入西南聯大的何兆武回憶說，他在聯大七年一共讀過四個院系，一年級讀工學院，後來覺得不是自己的興趣，就轉到歷史系，然後考了哲學系的研究生，因病休學耽擱功課後重考，覺得自己學哲學不太合適，又改行學外語。「轉系很容易，九九藏書寫申請書，系主任同意就可以。」西南聯大學生轉系十分普遍，諾貝爾獎得主、物理學家楊振寧，進聯大時報考的是化學系，後來改讀物理。

早在1920年，蔣夢麟就擬為北大學生蓋一所宿舍。到1934年，在蔣夢麟的努力下，北大終於在松公府東院北面興建了一幢學生宿舍，每室8平方米，附壁室2平方米，每室住1人。北大學生朱文長回憶：「蔣夢麟校長為新宿舍費了不少的心血。而這樓完成之後，北大宿舍乃壓倒了燕大清華。這是四層樓立體式的鋼骨水泥建築，在一院空場的最北頭，遠遠看來像一座兵營，裏面的格局也很特別，裏面每層七八間形式各別、妙處不同的房，十分適合北大愛好個別發展的胃口。更妙的是一人一屋，償了幾十年來北大同學求隔離的宿願。每間屋附著一小間放箱子掛衣服的暗室。熱水汀、彈簧鎖，配合而調和的特製傢具，摩登舒適，使你完全忘了這是老北大。」

蔣夢麟注重加強理科的教學和建設。他對理科教師的隊伍進行了全面大整頓與充實，聘請了一批全國一流的科學家來校執教，如皮革專家劉樹杞，地質學家丁文江、李四光，光學家饒毓泰，植物學家張景鉞，古生物學家孫元鑄，有機化學家曾昭掄，拓撲學家江澤涵等。當時，北大所聘研究教授中以理學院最多，大約是九*九*藏*書文學院的2倍、法學院的4倍。蔣夢麟還努力充實理科各系儀器設備。經過幾年努力，北大地質系、物理系、化學系、生物系、心理系等辦學條件大為改善。據統計，到1935年，北京大學實驗設備的價值已達50餘萬元，計有儀器6200餘件，標本167000餘件，藥品及實慣用具3100件，名列全國各高校之冠。

蔣夢麟認為學校應該是在山林花草鳥鳴蟲嘶的天然環境內，他曾請教育部長傅增湘在北京西山為北大多覓些地，以備將來把北大遷到西山去。他還跟清室商量，希望清室能把圓明園送給北大。他對張東蓀說：「這園有四里闊，六里長，有山有泉，是最好的地方。」

蔣夢麟到北大后，行事極為低調，他首先向教育部和北大教授們說明，自己只是蔡元培的個人代表，是代蔡元培捺捺印子的。蔣的這種低姿態使得北大各方面的力量都頗為滿意。法政大學教務長邵裴子稱讚蔣夢麟「不獨外得眾心，而內部亦消滅許多反側，其發揮力誠足使人起敬也」。

1922年，蔡元培赴歐美各國考察，蔣夢麟再度代理北大校長。蔣接到孫中山來信，對北大的各種運動大加獎譽，最後勉勵蔣「率領三千子弟，參加革命」。

五四運動爆發后，蔡元培宣布辭職，當時社會各界發起挽蔡運動，蔡終繼續留任，但因時患胃病，ｒeａd•９９csw•cｏm便讓自己昔日的學生、同鄉蔣夢麟作為自己的個人代表，到北大主持校務。蔣夢麟能成為蔡元培的代理人，除湯爾和竭力推薦外，還有如下原因：一、蔡、蔣私人關係密切，蔣為蔡的學生和同鄉；二、蔣夢麟時與北大多位教授在上海辦《新教育》月刊，而《新教育》的方針是蔡元培在南京臨時政府教育總長任內提出來的；三、國民黨總理孫中山對蔣夢麟頗為欣賞。

蔡元培返校后，在蔣夢麟的協助下，對北大進行體制改革。經蔣建議，北大設立教務、總務兩處。總務處是北大的行政中樞，處理學校的行政事務，由蔣自己任總務長；教務處負責教務，由顧孟余擔任教務長。校中最高立法機構是評議會，制訂各項規程，授予學位，並維持學生風紀。從此，北大走上教授治校的道路。

到北大二十日後，蔣夢麟在給張東蓀的信中說：「我21日到北京以來，吃了不少的苦，好像以一個人投在蛛網裡面，動一動就有蛛子從那屋角里跳出來咬你。唉！若無破釜沉舟的決心，早被嚇退了。人人說市中有虎，我說我任憑虎吞了我就罷了；沒有吞我以前，我不妨做些做人應該做的事。我記得王守仁有句話：『東家老翁防虎患，虎夜入室銜其頭；西家兒童不識虎，執策驅虎如驅牛。』……我本了這個精神，向前奮鬥，過了半月，諸事已有端倪。九*九*藏*書……你若來看一看，必以為大學這回並沒有經過什麼風潮……」

上任之初，蔣夢麟對文、法、理三學院的院長說：「辭退舊人，我去做；選聘新人，你們去做。」在這段時間，一批舊教授離開了北大，如著名史學家朱希祖於1932年辭職；1934年，國文系教授林損、許之衡被解聘。

1950年，在台灣舉行的北大52周年紀念會上，傅斯年在演講中說：「孟鄰先生學問上比不上孑民（蔡元培）先生，辦事卻比蔡先生高明。我的學問比不上適之先生，但辦事卻比胡先生高明。這兩位先生的辦事，真不敢恭維。」蔣夢麟聽后笑言：「孟真，你這話對極了，所以他們兩位是北大的功臣，我們兩個人不過是北大的功狗。」

1930年，蔣夢麟正式出任北大校長，直至抗戰勝利，成為北大歷史上掌校時間最長的一位校長。蔣夢麟自述：「從民國19年到民國26年的七年間，我一直把握著北大之舵……一度曾是革命活動和學生運動漩渦的北大，已經逐漸變為學術中心了。」

晚年，蔣夢麟在《新潮》一書中深情地回憶道：「著者大半光陰，在北京大學度過，在職之年，但知謹守蔡校長餘緒，把學術自由的風氣，維持不墮。」

蔣夢麟認為：「師資不尊，不足以言重學術；待遇不豐，不足以言志；故崇教授之座位，而厚其俸給，二要也。」故蔣https://read.99csw.com執掌北大時代，北大教授受校方禮遇極高。錢穆回憶：「在北大任教，有與燕京一特異之點。各學系有一休息室，系主任即在此辦公。一助教常駐室中。系中各教師，上堂前後，得在此休息。初到，即有一校役捧上熱毛巾擦臉，又泡熱茶一杯。上堂時，有人持粉筆盒送上講堂。退課後，熱毛巾熱茶依舊，使人有中國傳統導師之感。」

除北大總務長外，蔣夢麟還兼任文牘、會計部主任、預算委員會會員、聘任委員會委員、學生自治委員會委員等職務。總務委員會實際上成為北京大學最高行政機關，負責管理全校事務，舉凡註冊、編製、文牘、諮詢、介紹、圖書、儀器、出版、校舍、齋務、雜務、會計、衛生等，都是總務長所必須負責管理的事情。

1945年6月，在美國考察教育的蔣夢麟，受甫擔任行政院長的宋子文之邀，出任行政院秘書長。6月底，北大教授會討論此事，會議上鄭天挺等教授主張根據《大學組織法》中大學校長不得兼職的規定，認為蔣夢麟既從政就不能兼任大學校長，應辭職。

在蔣夢麟治下，北大呈現「五公開」的自由局面：一是課堂公開，不管有沒有學籍，都隨便聽課。二是圖書館公開，可以隨便進出。三是浴室公開，蓮蓬頭一天到晚開著，什麼人都可以去洗。四是運動場地公開，操場上外校學生有時比本校的還多。五是食堂公開。