陳獨秀在廣東省立女子師範學校、廣東女界聯合會發表了一場演講。陳說，中國的家庭，家姑壓迫媳婦，小姑壓迫嫂嫂等事情非常之多，女子在未婚時服從父母，既婚之後，服從丈夫，丈夫死了，還要服從所生的孩子，都是不正當的人生。演講結束后，廣州發起了一場轟轟烈烈的驅陳運動。3月8日，政學會機關報上海《中華新報》載文：陳獨秀「開章明義即言廢德仇孝，每天各校演說，必極力發揮萬惡孝為首、百善淫為先之旨趣，青年子弟……一聞此說，莫不傾耳諦聽，模仿實行……」廣東高等師範守舊派甚至以全體辭職相威脅。

1920年，陳炯明致電陳獨秀，請他來廣州辦教育。陳獨秀hｔtｐs://rｅad•9９csw•ｃｏｍ向陳炯明提出任教育委員長的三個條件：「教育獨立，不受行政干涉；以廣東全省收入十分之一撥作教育經費，以及行政措施與教育所提倡的學說作統一趨勢。」陳炯明一口答應，陳獨秀遂放下共產黨黨務赴粵。其時，廣州政府的內閣成員為：孫中山（內務部長）、唐繼堯（交通部長）、徐謙（司法部長）、伍廷芳（外交部長）、陳獨秀（教育部長）、陳炯明（陸軍部長）、李烈鈞（參謀部長）。除了共產黨陳獨秀和無黨派李烈鈞，其他都是國民黨員。

某日開會，孫毓筠如同往常，閉目養神，陳獨秀則滔滔不絕，每問一句，孫就「哼」一聲，不問則不鳴九_九_藏_書。散會後，陳問孫：「為何話少？」孫皺眉頭道：「仲甫，宣統已宣布退位，中華民國臨時政府成立了，革命已經勝利，我們可鬆一口氣，凡事不可太性急，已有人在我面前說你了。」陳獨秀說：「說我事小，我倒認為推翻清朝，事屬破壞，今後建設事更多，應利用手中的政權，多幹些事。」孫嘆道：「別人說你，好馬不吃回頭草，果然不假，性子太烈，只怕眾口難調。」由於得不到孫毓筠的支持，上任不久的陳獨秀負氣辭職，去新恢復的安徽高等學校任教了。

在廣州任教育部長期間，陳獨秀開辦了工人夜校。陳認為「機器工人比較進步」，所以先試辦機器工人夜校，參加者有100多hｔtｐs://rｅａd•9９csｗ.ｃｏm人。接著，陳又幫助理髮工人成立工會，開辦夜校，發展會員千餘人。在理髮工會成立大會上，陳獨秀髮表演說：「工人的知識比較缺乏，故求知識，是今日工人一件很重大的事情。我現在想在廣州設立許多勞動補習學校，令工人有求知識的地方。」

陳獨秀之後經歷了幾次宦海沉浮：1912年5月，孫毓筠赴北京任袁世凱的高級顧問，陳獨秀便勸柏文蔚接任安徽都督。柏應允，但條件是陳須擔任都督府秘書長，於是陳便從安徽高等學校辭職，再次上任。陳獨秀輔助柏文蔚盡心儘力，柏對陳亦言計必從。之後，陳因家事辭職，回到安徽高等學校任教。不久，安徽高等學校鬧學潮，目標指九*九*藏*書向陳獨秀，加上陳與校長馬其昶在教育問題上矛盾重重，陳於是第三次回到都督府任秘書長。次年6月，袁世凱免去柏文蔚都督職務，改任命孫多森為安徽都督。次日，陳獨秀即辭職。

陳獨秀還首創中學男女同校，首先在省立一中實行男女同校，結果遭到汪精衛及守舊派的反對。但最終廣東省教育委員會議還是通過了開放女校的決定。

1911年底，陳獨秀受安徽新任都督孫毓筠邀請，回到安慶，擔任都督府秘書長。陳認為，推翻清政府不過是革命的第一步——破壞，今後建設之事更重要。但他性情急躁，常為改革之事與人發生口角，每逢開會，會場上只聽他一人發言，並且總是堅持己見。同事皆認為其過激。管理文九-九-藏-書書的張嘯岑勸他：「莫堅持己見。」但陳聽不進去：「改革不大刀闊斧，不提高人民生活，和舊官僚有什麼兩樣？」

1912年年底，汪孟鄒去安慶見柏文蔚和陳獨秀，友人說汪應該出來做點事，「做知縣去，一宣城，二南陵，三太平」，有的說：「不如拿一個稅局。」陳獨秀聽后，瞪著眼睛對汪道：「做什麼！這裡是長局嗎？馬上會變的。回去，回去，你還是回到蕪湖，賣你的鉛筆、墨水、練習簿的好。我來和烈武說，要他幫一點忙，湊些股子，你還是到上海去開一個書局的好。」1913年春，由汪孟鄒任經理的亞東圖書館在上海成立。後來，亞東在上海印刷出版了許多新書，成為「五四」時期傳播新文化的一個重要陣地。