這年舊曆十二月初三日，尚可喜、耿繼茂率部從江西臨江府出發，十六日到贛州。南贛巡撫劉武元派協將栗養志軍為前鋒，二十七日清軍主力進抵南安府。尚可喜一面派人偵探廣東明軍守備情況，一面散布消息說所部清軍將在南安府內過年，休養士馬。二十八日晚上趨明軍無備，翻越梅嶺進入廣東省境。第二天抵達南雄，事先派了數十名間諜潛伏于城內，三十日除夕晚上放火焚燒鼓樓，趁明軍慌亂救火之際，打開文明門，清軍主力沖入城內；明總兵楊傑等倉猝應戰，被清軍擊敗，楊傑和副將蕭啟等十余名將領被殺，總兵董垣信被活捉。明守軍馬兵二百余名、步兵六千余名戰死，「城內居民，屠戮殆盡」。攻佔南雄之後，清廷所派廣東巡撫李棲鳳即入城據守。順治七年（1650）正月初三日，尚可喜、耿繼茂率領清軍由南雄出發，初六日抵韶州府。明寶豐伯羅成耀事先已帶領兵將和道、府、縣官南逃，清軍未遇任何抵抗即佔領韶州，遣人招撫府屬六縣。

梅嶺戰役之後不久，閻可義病死於南雄。杜永和、李元胤等人商量決定派寶豐伯羅成耀去接替。羅成耀不願意，發牢騷說：「爾等俱安享受用，獨苦我邪！且國公（指李成棟）屢出，未能一逞，今以我去，能又何如？」在杜永和等反覆勸說給以重賄下，他才勉強赴任，自己駐于韶州，只派中軍江起龍守南雄。ｒeａｄ.99cｓw•ｃｏm

尚可喜深知廣州城牆堅固，城中明軍兵多志堅，「非用大炮斷難收功」，因此他命投降知縣季奕聲在叢化加緊鑄炮，造成四十六位，加上由江西贛州帶來和途中繳獲的大炮二十七位，合計七十三位；同時製造炮子、火藥，達到「每炮一位備足火藥、炮子四百出」。此外，增援清軍也陸續到達，其中有原駐南贛的高進庫、先啟玉部、廣德鎮總兵郭虎部。

到十月下旬，清軍各項準備工作均已就緒，尚可喜、耿繼茂下令全力進攻廣州，總兵連得成、班志富、郭虎、高進庫首先攻克廣州西關。十一月初一日，清軍集中炮火轟擊西北角城垣。第二天該處城牆已被轟塌三十丈，尚可喜、耿繼茂親臨前線督戰，指揮清軍從闕口攻入城內。在巷戰中，明軍官兵被殺六千多名，總兵范承恩被擒。南明總督杜永和見大勢已去，同「偽伯張月、李四、李五、水師偽總兵吳文獻、殷志榮等俱由水路逃去，大小船隻千餘一時奔竄出海」。清軍佔領廣州全城后，瘋狂地進行屠殺、姦淫、搶劫，一位外國傳教士記載：「大屠殺從十一月二十四日一直進行到十二月五日。他們不論男女老幼一律殘酷地殺死，他們不說別的，只說：殺！殺死這些反叛的蠻子。」中國史籍也記載：順治七年尚可喜、耿繼茂「再破廣州，屠戮甚慘，居民幾無噍類。浮屠真修曾受紫衣之賜，號紫衣僧者，募役購薪聚胔于東門外焚之，累骸燼成阜，行人於二三裡外望如積雪。因築大坎痤焉，表曰共冢。」番禺縣人王鳴雷寫了一篇聲淚俱下的祭文，摘錄一段以見當日情狀：ｈttps://rｅａｄ•９9ｃｓｗ.cｏm

正月二十七日，尚可喜、耿繼茂統軍由韶州南下，二十九日到達英德縣。在該地分兵一支由總兵許爾顯、副將江定國帶領由水路攻取廣州門戶清遠縣。三月初四日尚、耿主力進至叢化縣，明知縣季奕聲投降。初六日尚、耿所部即推進到廣州郊外。明兩廣總督杜永和嚴詞拒絕尚、耿的招降，據城堅守。初九日晨，清軍抬著梯子進攻廣州北城，在守軍頑強抵抗下大敗而回。尚可喜見廣州守御堅固，城中明軍實力尚強，如果一味硬攻勢必損兵折將。於是，他同耿繼茂等商議改變戰略，決定採取掃清外圍，加緊鑄造大炮等措施，為最後拿下廣州創造條件。尚可喜一面命官兵抓伕在廣州城的北、東、西三面挖壕圍困，一面招降廣東沿海的所謂「積年大寇紅旗水師」，控制南面海口。四月二十六日，「紅旗水師」總兵梁標相、劉龍勝、徐國隆帶領戰船一百二十五隻，焚劫杜永和部水師船艘，剃髮投降清朝，停泊于廣州城外的東、西二洲。為了加強水上兵力，尚可喜還命總兵許爾顯、中軍盛登科等監督增造船隻一百一十九艘，到九月十八日才完工，同時召募水兵二千二百名，會同「紅旗水師」控扼廣州水域，與陸上清軍形成「犄角之勢」。尚可喜、耿繼茂還派出使者招降明惠州總兵黃應傑、潮州總兵郝尚久和守道李士璉、巡道沈時啟，殺明朝滋陽、銅陵、興化、永平等八郡王，從而擴大了清軍控制區。清福建巡撫張學聖在奏疏中說：「六月二十五日據潮州投誠總兵郝尚久」遣員赴漳州請援兵抵禦鄭成功圍攻潮州之軍，清漳州總兵王邦俊出兵解圍，可知郝尚久降清必在六月以前。同件中說郝尚久交出「偽新泰伯銀印一顆重七十八兩」，「海寇鄭成功惡其歸順，攻圍潮城勢甚危急，尚久遣官赴閩請援，職經移行漳州鎮臣王邦俊統兵前往解圍，恢復大捷」。鄭成功進攻潮州另有原因，這裏不再重複。九*九*藏*書

南明永曆朝廷曾派總兵馬寶、郭登弟等由肇慶攻清遠，藉以牽制清軍，被擊退。明大學士何吾騶組織總兵陳奇策率領戰艦一百余艘會同張月部陸兵迎戰於三水，也被清軍擊敗，三水失守。

皇帝帶頭逃竄，給廣東士民的心理上蒙上一層陰影。朱由榔命「馬吉翔改兵部尚書，督守肇慶，曹煜升尚書，與李元胤並留督」。此後又命廣西的慶國公陳邦https://read.99csw.com傅、忠貞營劉國俊等部東援。兵力雖多，卻由於缺乏核心指揮，各部不僅觀望不前，而且互相牽制，甚至自相殘殺，致使入粵清軍得以順利地完成進攻廣州的部署。

自從李成棟、金聲桓先後敗亡以後，明朝廷為了防止清軍侵入廣東，在1649年（永曆三年，順治六年）三月，派武陟伯閻可義領兵鎮守南雄。閻可義在李成棟部將中是比較忠勇敢戰的。1649年七月，他曾再次統兵翻越梅嶺進攻南安府（府治大余），軍勢還相當強盛。清南安守將劉伯祿、金震出等向贛州「泣血求救，一刻四報，危在旦夕」。清南贛巡撫劉武元派副將栗養志等率兵往援。七月初七日、十六日清軍分兩路直搏明軍，閻可義部戰敗，總兵劉治國、陳傑等被俘，大、小梅嶺都被清軍佔領。

廣東著名文人鄺露就是在這次屠城中遇難的。尚可喜、耿繼茂以漢族同胞的鮮血在清朝功勞簿上記下了「名垂青史」的一筆。

南雄、韶州相繼失守的消息傳到肇慶，永曆朝廷又是一番驚惶失措。馬吉翔以清軍勢大難敵為由，竭力主張向廣西逃難。鎮守廣州的兩廣總督杜永和請求不要輕易移蹕，以免導致廣東各地人心瓦解。朱由榔猶豫不決，派劉遠生和金堡去廣州解釋逃往廣西的必要性。劉遠生等乘輕舸從亂軍之中到達廣州，向杜永和等人說明朝廷意圖。杜永和深知朱由榔膽小怕死，又不便阻止。劉遠生回到肇慶向永曆帝奏言：「永和奉詔，固不敢阻留陛下行止。但涕泣為臣言：『上西去，則竟棄廣東，付之還囗（虜），諸忠義士隨成棟反正者，亦付之還囗（虜），令其殺戮。為皇上畫此謀者，亦何其慘也！』臣聞其言，惻然無以對。今或請兩宮（指兩位皇太后）暫移梧州，而車駕暫留，號召援兵。永和他日之必不敢阻駕，臣請以首領任之。」優柔寡斷的永曆帝聽了劉遠生的婉轉陳言，也想暫且留在肇慶觀察一下形勢的發展。可是，太監夏國祥卻迫不及待地用步輦把慈聖皇太后抬到行宮門外，以太后懿旨名義催促朱由榔上船逃往廣西梧州。桂林留守大學士瞿式耜獲悉朝廷逃離肇慶后，也大不以為然。他在永曆四年（1650）二月十三日奏疏中說：「端州（即肇慶）為皇上發祥之地，忍棄而不顧乎？且東失則西孤，又萬分不容不兼顧者乎？」儘管清軍離肇慶還有相當一段距離，廣東、廣西的實權大臣又都反對朱由榔的播遷，但無濟於事，朱由榔仍在正月初八日登舟，「百官倉皇就道。粵東人皆奔回，惟輔臣士俊獨坐閣中不去。上念其年且九十，不能從行，敕令回籍，俟亂定再召，乃去。」二月初一日，朱由榔到達梧州，「駐蹕水殿」。